Иммунитет борется с коронавирусом при помощи антител и T-лимфоцитов. О том, как патоген адаптируется к антителам, в том числе выработанным после прививки, учёные уже имеют хорошее представление, и именно так появляются опасные штаммы вроде омикрона. Уклонение же вируса от T-лимфоцитов до сих пор оставалось малоизученным. Именно мутации устойчивости к этой части иммунитета, возникшие на фоне долгого ковида, описаны в недавней статье, которую исследователи из Сколтеха и их коллеги опубликовали в журнале Nature Communications.

В норме вырабатываемые организмом антитела и T-лимфоциты распознают характерные участки вирусной частицы, называемые антигенами. Это могут быть, в частности, белки или пептиды. Их в свою очередь демонстрируют — «презентируют» — иммунной системе специализированные антиген-презентирующие молекулы. Однако вирус тоже не стоит на месте, и вызванные мутациями случайные изменения могут затронуть участок антигена, затруднив или сделав невозможным связывание с ним текущей версии антител или T-лимфоцитов.

Учёные следят за появлением и распространением таких мутаций вируса SARS-CoV-2, которые позволяют ему уклоняться от иммунного ответа. Эта информация нужна, чтобы понимать и отслеживать развитие пандемии COVID-19 и принимать эффективные меры противодействия. Однако, в то время как про устойчивые к антителам мутанты учёным известно сравнительно много, адаптация коронавируса к T-клеточному иммунитету до сих пор не получала пристального внимания.

«Мы решили проверить, вырабатывает ли вирус защиту от T-лимфоцитов, и для этого изучили случай долгого ковида: пациентка болела коронавирусной инфекцией на протяжении 318 дней, — рассказал руководитель исследования, профессор Сколтеха Георгий Базыкин. — Важно отметить, что параллельно она получала терапию против рака, побочным эффектом которой является подавление синтеза антител. Это позволило нам наблюдать вирус, который остался один на один с T-лимфоцитами. И наш анализ показал, что за время длительной инфекции коронавирус действительно накопил именно такие мутации, которые не давали T-лимфоцитам пациентки его распознавать».

Исследователь поясняет, что об этом можно говорить потому, что иммунитет каждого человека уникален. Индивидуальный репертуар T-лимфоцитов подобен большой связке ключей, из которой иммунная система подбирает такой, который наиболее точно соответствует «замку» — поверхности антигена, представляемого антиген-презентирующими молекулами. Так вот, эта поверхность с мутацией вируса может измениться, и однажды подобранный ключ перестанет подходить. Более того, мутации вируса могут приводить к тому, что антиген либо вовсе не будет презентирован на поверхности инфицированных клеток, либо окажется, что ключ к новой поверхности подобрать чрезвычайно сложно. Вызвавшая такую трансформацию мутация полезна вирусу и может распространиться в результате естественного отбора. У каждого человека свой набор рецепторов T-лимфоцитов (своя связка ключей) и свой набор антиген-презентирующих молекул, что и позволило учёным показать, что живущий в пациентке вирус не просто приобрёл случайные мутации, а адаптировался конкретно к её иммунитету.

Возникает вопрос: считать ли такого рода адаптацию вируса фактором риска лишь для отдельных пациентов с ослабленным иммунитетом, которые переносят долгий ковид, или в ней может крыться глобальная угроза? Чтобы разобраться в этом, исследователи проанализировали, в какой степени устойчивость к иммунным клеткам с набором антиген-презентирующих молекул, характерным для конкретной пациентки, позволяет патогену ускользать от внимания Т-клеточного ответа в целом в человеческой популяции. Оказалось, что приобретённые вирусом мутации успешно маскируют его от представленности рядом распространённых антиген-презентирующих молекул.

В свете результатов исследования по-новому выглядит существовавшее и ранее опасение, что, именно поселяясь надолго в отдельно взятом пациенте, вирус особенно успешно генерирует зловредные мутации. Порождённый таким образом опасный штамм может затем выбраться на волю и вызвать новую волну заражений. Теперь мы знаем, что этот сценарий может приводить не только к появлению коронавирусных вариантов, устойчивых к вакцинам и естественным антителам, но и к уклоняющимся от T-лимфоцитов штаммам.

«Пока трудно судить, насколько этот потенциально возможный класс мутантных штаммов представляет опасность, но мы постараемся в этом разобраться в будущих исследованиях», — подытожил Базыкин.

Помимо учёных из Сколтеха, в освещённом в этом материале исследовании принимали участие их коллеги из НИИ гриппа им. А. А. Смородинцева, ООО «Парсек Лаб», Института проблем передачи информации имени А. А. Харкевича РАН, Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова, Городской клинической больницы № 31 города Санкт-Петербурга, Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова и Института биоинформатики (СПб).

Исследование поддержано Российским фондом фундаментальных исследований (проекты № 20-04-60556 и № 20-34-90153), Министерством науки и высшего образования РФ (грант № 075-15-2019-1789, а также контракт № 075-15-2022-313 от 20.04.2022, программа Научный центр мирового уровня «Передовые цифровые технологии»).