Полиморфизм молекулярных кристаллов не звучит как то, чему место на кухне, но бывает и такое. Шоколад, например, если пролежит слишком долго на полке, становится подозрительным: он вроде не испорчен, но что-то с ним не так. Что случилось с его молекулами?

Основной компонент шоколада — какао-масло, и с химической точки зрения полежавшая в шкафу плитка — это всё то же какао-масло. Только его молекулы пересобрались в другую, «невкусную» кристаллическую структуру. Но «полиморфный» шоколад не самое страшное: оказывается, подобные процессы могут ослаблять действие лекарств.

Полиморфами называются разные кристаллические формы, которые одно и то же вещество принимает в зависимости от внешних условий. У какао-масла, например, шесть таких форм, и на фабрике используют разного рода трюки, связанные с изменением температуры, чтобы из первых четырёх полиморфов получить как можно больше пятого — именно он придаёт шоколаду блеск, текстуру и заставляет его таять во рту и ломаться с характерным шоколадным звуком. Однако после долгого хранения пятый полиморф начинает переходить в менее аппетитный шестой. При чём здесь лекарства?

«В 1985 году открыли вещество ротиготин, и долгое время был известен только один его полиморф. В 2007 году препарат получил одобрение как лекарство в форме пластыря от болезни Паркинсона. А через год выяснилось, что существует другой, более устойчивый и менее растворимый полиморф, и это вызвало большой резонанс и огромные убытки у производителя: препарат спешно отозвали с рынка и дорабатывали. Растворимость — одно из тех свойств, которые важны для действия лекарств, но зависят не от химического состава, а от кристаллической формы, которую принимают молекулы действующего вещества в таблетке или, как в данном случае, в пластыре», — пояснил научный сотрудник Центра искусственного интеллекта Сколтеха Никита Рыбин.

Совместно с коллегами Рыбин опубликовал в журнале Physical Chemistry Chemical Physics исследование, поддержанное грантом № 23-13-00332 РНФ, в котором предлагается использовать так называемые машинно-обучаемые потенциалы для ускорения проверки веществ на наличие стабильных полиморфов, чтобы избежать подобных скандалов с другими препаратами в будущем. Авторы работы испытали свой подход на хорошо изученных молекулах глицина и бензола, верно предсказав известные устойчивые полиморфы этих веществ и задействовав при этом ограниченные вычислительные ресурсы.

«Можно предсказывать свойства в лоб, путём прямых квантово-механических расчётов. Именно так поступили победители недавнего соревнования, которое ежегодно проводится кембриджской некоммерческой организацией CCDC с тех пор, как случилась история с ротиготином, — рассказал Рыбин. — Но такой подход непригоден для фармкомпаний, которым нужно проводить скрининг миллионов возможных активных веществ. Моделирование с квантово-механической точностью, равно как и физические эксперименты, подключаются на финальной стадии, когда список веществ-кандидатов уже сузили хотя бы до нескольких десятков. Поэтому все ищут способы ускорить моделирование».

Один из самых многообещающих подходов — машинно-обучаемые потенциалы межатомного взаимодействия. Это такие модели, обученные на данных из небольшого количества вычислительных экспериментов, которые выполнены на меньшем масштабе, зато с полной квантово-механической точностью. В итоге модель большего масштаба даёт сравнимую с квантово-механическими расчётами точность, причём за счёт значительно более простых вычислений. Если исключить этот промежуточный шаг с машинным обучением и считать напрямую, при выходе на масштаб, где видны интересующие учёных физические свойства, вычисления становятся неподъёмными.

Научная группа соавтора исследования профессора Центра ИИ Сколтеха и заведующего Лабораторией методов искусственного интеллекта для разработки материалов Александра Шапеева уже применяла машинно-обучаемые потенциалы в поиске материалов для ядерной энергетики и авиастроения. Теперь, перейдя от неорганических к молекулярным кристаллам, коллектив продемонстрировал, что эти потенциалы могут принести пользу и в разработке лекарств, ускоряя скрининг полиморфных форм активных веществ в тысячу раз и более.

Тщательная проверка физических свойств действующего вещества лекарств в форме таблеток или пластырей позволит производителям заранее предвидеть проблемы с недостаточной растворимостью, ухудшением качества при нагреве, на открытом воздухе и проч. и избежать неприятных сюрпризов. Для этого научная группа из Сколтеха планирует перейти к более сложно устроенным и фармакологически значимым соединениям, а также доработать методику, чтобы она учитывала влажность воздуха и другие параметры среды.